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      寧波亞川生物醫藥有限公司
      業務介紹
      歐盟CEP/COS介紹

      歐盟藥品注冊流程(上)

      2017-12-08 亞川生物

       

      第一部分 歐盟藥品注冊知識簡介

      一、歐洲藥品質量管理局(EDQM)簡介
      隨著加入WTO和世界經濟一體化進程的加快,在藥品貿易方面,國內企業逐步走出國門,接受國際競爭和技術壁壘挑戰。在歐洲市場,歐洲藥品質量管理局(EDQM)的COS證書是國內原料藥成功進入歐洲的首選注冊程序。因此更多地了解歐洲藥品質量管理局的管理系統以及COS證書的要求,成為很多企業的迫切需要。

      歐洲理事會下屬的EDQM是歐洲藥品管理系統的核心,旨在保證在歐洲生產和銷售的藥品具有同等優良的品質,同時促進了資源的進一步集中和共享。

      EDQM是在歐盟和歐洲理事會不斷的合作中建立和發展起來的,它有效地滿足了減少藥品自由貿易中的技術壁壘以及合理使用公共健康資源的需要。

      與歐盟相比,歐洲理事會擁有更多的成員國(現在是45個成員國,不久將變成46個),這意味著歐盟以外的歐洲國家可以與歐盟國家平等地參與藥品方面的合作,同時也推動了這些國家加入歐盟的進程。
      1.這種合作通?;谝韵聨讉€方面:
      A、國際協商會議(由歐盟和32個歐洲成員國簽署的歐洲藥典協定)
      共同體法(歐盟法規和解釋)
      其它約定(歐洲理事會,歐盟委員會和歐洲藥品評審局(EMEA)之間簽署的);
      B、自發的技術團體:以歐洲和非歐洲國家的觀察員身份,推動歐洲藥品標準與各國法規之間的融合。

      2.有關合作已經在以下領域開展:
      A、歐洲藥典標準(約1850個專論和280個總論);
      B、歐洲藥典適應性證書程序,這一程序適用于所有原材料生產商;
      C、官方藥物實驗室網絡(OMCL):該網絡目前包括了來自近40個國家的100多個合作實驗室。OMCL促進了歐洲國家之間藥物檢驗結果的互認,并保證各國患者可以獲得相同質量的藥品。


       

      二、歐洲藥典適應性證書(COS / CEP

      1.簡介

      歐洲藥典適應性證書COS——certificate of suitability to monograph of European Pharmacopoeia。又稱CEP證書。是由成立于1964年的歐洲藥典委員會即歐洲藥物質量理事會(EDQM)頒發的用以證明原料藥品的質量是按照歐洲藥典有關專論描述的方法嚴格控制的,其產品質量符合歐洲藥典標準的一種證書。它是隨著歐洲市場的一體化進程的逐步發展而于1992年出現的,其目的就是為了減少生產廠家和有關評審機構的大量的重復性工作,促進歐洲藥品市場的一體化進程。與美國FDA對原料藥品要求的藥物管理檔案(DMF)相比,歐洲COS證書申請文件更注重的是藥物本身的性質,包括化學結構及結構解析、化學性質、雜質及其限度、質量控制、穩定性和安全性研究等等。要取得此證書,生產商需要提交一份詳細的檔案,其中可能含有機密資料。此證書用戶表明通過應用歐洲藥典有關專論,及證書上所列出的必要方法,能夠檢查藥物原料和輔料是否適用于藥品的生產,也就是說,從這一特定方法(包括原材料)生產的藥物中的所有可能雜質和污染都能夠由有關專論的要求完全控制。

      歐洲藥品質量管理局(EDQM)的COS證書程序是基于歐洲公共健康委員會部分表決通過的AP-CSP(93)4號決議而產生的。COS證書的目的是評估和判斷使用歐洲藥典專論控制原料藥的化學純度、微生物品質和TSE(Transmitting animal Spongiform Encephalopathy agent 傳播性動物海綿狀腦病體)風險的適用性。

      這一程序顯示了各部門之間典型的合作關系,如CHMP(人用藥委員會),CVMP(獸用藥委員會)和 歐洲藥典委員會,這些部門在指導工業界的同時,共同努力尋找實用的解決方案,并在不使評估程序復雜化的前提下提高質量保證。證書管理處已經明確表示:對于已有歐洲藥典標準的原料藥生產商,應選用COS證書程序。

      由歐洲藥典委員會官員、CHMP/CVMP聯合工作組、CHMP生物技術工作組、CVMP免疫產品工作組、草藥產品工作組和歐盟委員會代表、EMEA、EDQM等共同組成的指導委員會,在實施COS程序時貫徹了磋商、協調和合作的原則,指導委員會每年舉行一次會議,以保持有關許可、藥典和適用性證書政策的連貫性。

      除了負責政策方針的指導委員會,EDQM還針對化學物質和TSE風險物質分別設立了兩個技術顧問團,由文件審查專家組成。顧問團主要負責處理證書申請文件審查員提出的任何技術或科學問題。截止到2004年3月底,EDQM共頒發COS證書1520份,其中有關化學藥品的證書970份,占63.8%需做TSE風險評估的生物原料證書430件,占28.28%,兩者兼有的(即需要做TSE風險評估的化學藥品)43件,占2.82%,被撤銷的證書75件,占4.93%,實際有效的證書總數為1445件。中國只有24家制藥企業的45件COS證書,撤銷2件,實際有效的COS證書為43件,僅占全球頒發證書總額的2.97%,全部集中在化學藥品。

      2.COS證書的適用范圍
      COS證書適用于已收錄于歐洲藥典中的以下物質:
      —合成或提取的有機或無機物(原料藥或藥用輔料);
      —通過發酵獲得的非直接基因產物,即微生物的代謝產物,無論該微生物是否經過傳統方法或r-DNA技術修飾;
      —具有傳播動物海綿狀腦?。═SE)危險的產品(注:此類產品可單獨申請COS證書或進行TSE危險性評估,也可兩項共同申請。
      COS證書不適用于直接基因產物(蛋白質),源于人類組織的產品、疫苗、血液制品等。

      3.COS證書產生的背景、發展與現狀
      由于有著眾多的人口及發達的經濟,歐洲是世界上巨大的藥品消耗地區,同時也是向外輸出藥物制劑的最大地區。與美國一樣,出于對自身資源和環保的考慮,決大多數歐洲國家嚴格控制原料藥的生產規模。歐洲制藥工業發達而且歷史悠久,集中了很多世界主要跨國制藥企業,成為世界上向外輸出藥品制劑最多的地區。隨著歐洲逐漸一體化,歐盟版圖不斷擴大,作為一個整體,它正成為世界上最大的原料藥進口市場之一,也是我國眾多原料藥生產廠家的重要目標市場。

      由于歐洲國家一般較小,經濟市場一體化一直是大勢所趨, 進程在不斷加速。早在1964年,歐盟就成立了統一的公共衛生委員會(Public Health Committee)和歐洲藥典委員會(Committee of European Pharmacopoeia),頒布了在所有成員國內都具有法律效力的歐洲藥典。歐洲藥典委員會也由最初的八個成員國發展到現在三十一個成員國,包括:奧地利、比利時、波黑、克羅地亞、塞浦路斯、捷克共和國、丹麥、芬蘭、法國、德國、希臘、匈牙利、冰島、愛爾蘭、意大利、盧森堡、荷蘭、挪威、葡萄牙、斯洛伐克共和國、斯洛文尼亞、西班牙、瑞典、瑞士、前南斯拉夫聯盟、土耳其、英國等,基本上涵蓋了歐洲的主要國家。在公共衛生委員會和歐洲藥典委員會的協調和規范下,近幾年歐洲的醫藥管理體制和法規發生了明顯的變化。對成員國以外的醫藥產品進入成員國市場的管制政策也做出了相應的調整。

      1995年阿姆斯特丹條約(Treaty of Amsterdam)生效以后,歐盟成立了專門的藥物評審機構——歐洲藥物評審局(EMEA,European Agency for the Evaluation of Medicinal Product)。EMEA將制劑藥品上市的核準(Marketing Authorization)程序分成兩種,即"集中申請"和"互認申請"。這兩種申請的目的就是為了消除各成員國之間的上市核準結果互不承認現象,減少有關當局和生產企業的重復性工作,消除成員國之間的藥品貿易障礙,促進市場的一體化。這兩種申請程序的結果是:一個藥品的上市申請一旦獲得批準,將自動或通過一定程序在歐盟所有的成員國上市。

      4.獲得COS證書的程序
      A、生產廠家或申請代理機構通過銀行向認證秘書處匯去證書申請的有關費用,并將完成的申請表格和藥物檔案(Dossier)一并遞交給歐洲藥物質量理事會(EDQM)的認證秘書處。
      B、認證秘書處收到申請文件后,在一定期限內將安排評審。評審由認證秘書處指定的評審委員小組(必要時也可由相關的技術顧問委員會)來完成,以給出是否可以頒發COS證書的結論。
      C、結果通知:認證秘書處采取必要的方式將文件評審結果及是否可以頒發COS證書的結論告之申請人。

      5.COS證書的修訂
      A、與第五版歐洲藥典(2004年6月出版發行)相關的修訂
      COS證書是證明對已生效的歐洲藥典的專論或總論的適應性,因此必要時應該根據藥典增補本或新版藥典的要求進行相應的修訂?;跉W洲藥典第五版的內容,EDQM將會對已授予證書進行必要的修訂。證書持有人有責任向該原料藥的使用商提供修訂的證書;而上市許可的持有人有責任向許可機構提交相應的修訂申請文件。

      有關修訂程序的具體內容將在近期公布,基本要求如下:
      ――COS證書將會根據當前版本的藥典和相關增補加以更新,并使用新的標識和證書紙;
      ――修訂所有EDQM頒發的適用于歐洲藥典第四版規定化學純度和微生物品質的證書;
      ――歐洲藥典第五版將于2005年1月1日開始生效。在新版藥典的第XV-XIX頁列出了所有新的、修訂的、更正的和刪除內容的總結,這些內容也可以在EDQM的網站中找到。證書持有人有責任更新所涉及物質的質量標準和檢驗方法,并且向EDQM提交相關信息以修訂和更新已有的COS證書。關于COS證書修訂的詳細要求EDQM將會直接聯系相關的證書持有人。

      B、與變化有關的修訂
      對于證書申請文件中所描述信息的任何變化,證書持有人應及時通知EDQM,通過遞交申請表和其它必要的文件,證明符合現有的法規指南。  

                    

      三、EDMF文件簡介

      1.定義
      歐洲藥物管理檔案(EDMF,即 European Drug Master File)是藥品制劑的制造商為取得上市許可而必須向注冊當局提交的關于在制劑產品中所使用的原料藥的基本情況的支持性技術文件。又稱原料藥主文件檔案(ASMF)。它的申請必須與使用該原料藥的制劑的上市許可申請同時進行。當原料藥物的生產廠家(ASM,即 The Active Substance Manufacturer)不是藥品制劑上市許可證的申請人時,也就是說當制劑生產廠家使用其它廠家生產的原料藥物生產制劑時,為了保護原料藥物的生產及質量管理等方面有價值的技術機密而由原料藥物的生產廠家提交給歐洲官方機構的文件。分為公開部分和保密部分。與美國FDA的DMF涵概藥品生產的全過程CMC(Chemistry, Manufacturing and Control)不同,歐洲DMF則主要強調第一個C,即Chemistry。具體的說,EDMF 的主要內容是藥物及其相關雜質的化學,包括化學結構及結構解析、化學性質、雜質及其限度、雜質檢查等等.

      2.EDMF分為兩部分:

      (1)申請人部分(AP):供制劑申請人使用的非保密信息;
      (2)限制部分(RP):EDMF持有人認為是保密的信息。

      3.EDMF的適用范圍:

      EDMF適用于以下三類原料藥的申請:
      --仍由專利保護的新的原料藥,并且這種原料藥沒有包括在歐洲藥典或任何一個成 員國的藥典之中;
      --已過專利保護期的原料藥,并且這種原料藥沒有包括在歐洲藥典或任何一個成員國的藥典之中;
      --包括在歐洲藥典或任何一個成員國的藥典之中的原料藥,當這種原料藥使用一個可能留下藥典專論沒有提到的雜質并且藥典專論不能足夠控制其質量的方法生產時。

      4.EDMF的變動和更新
      如果EDMF持有人需要對EDMF的公開部分和保密部分做出變動,則任何變動均要向主管當局或EMEA上報,并通知所有申請人。若僅是修改EDMF的保密部分,并且生產采用的質量標準和雜質范圍均沒有發生改變,修改信息只需提供給主管當局;如果需要修改EDMF的公開部分,此信息必須提供給其他申請人和使用此EDMF的藥品上市許可證的持有人,所有涉及到的申請人將通過適當的變更程序修改他們的上市許可證申請文檔。

      EDMF持有人應對EDMF文件在現行的生產工藝,質量控制,技術發展法規和科研要求方面保持內容更新。如果沒有任何改變,在歐盟內使用此EDMF的第一個五年后,EDMF持有人應正式聲明EDMF文件的內容仍然是不變和適用的,并提交一份更新的申請人或制劑生產廠家的名單。

      5.EDMF的遞交程序

      根據歐洲藥物管理檔案程序的要求,EDMF只能在遞交制劑藥品上市許可證申請時遞交,并且只有歐洲的制劑生產廠家及其授權的代表(如,進口商)才能遞交EDMF。

      遞交的EDMF應包括兩個部分:
      --EDMF的申請人部分(即公開部分);
      --原料藥生產廠家(ASM)的限制部分(即保密部分)。

      兩個部分要分開遞交,因為藥品上市許可證的申請人是不可以看到EDMF保密部分的。其中EDMF的公開部分和保密部分組成的一個完整副本由原料藥生產廠家直接寄給歐洲的相關的評審機構。公開部分的一個副本由原料藥生產廠家提前寄給申請人,并由申請人將此部分包括在上市許可證的申請文件中。因此,EDMF程序僅適用于當原料藥的生產廠家(ASM)不是藥品上市許可證申請人的情況。

      如果歐洲的藥品評審機構經驗證,證明遞交的EDMF申請文件是真實有效的,則給予藥品上市許可證的申請人一個EDMF登記號(Reference No.)。這樣我們作為原料藥的生產廠家,就可以將我們的原料藥產品出口到歐洲,用于該制劑廠家的藥品生產。

      6.EDMF的評估
      當EDMF文件被提交后,歐洲各國的主管當局或歐洲藥物評審局(EMEA,European Agency for the Evaluation of Medicinal Product)會對EDMF的公開部分和保密部分進行評估并提問。對EDMF公開部分的提問會寫進整個評估報告并轉給申請人,對EDMF保密部分的提問則被包含在評估報告的保密附件內直接轉給EDMF持有人(EDMF Holders),但主管當局或EMEA會將上述情況連同所提問題的性質通知申請人。申請人負責EDMF持有人及時解答這些問題。一旦因為這些針對保密部分的提問和解答使得公開部分內容發生變動,EDMF持有人將有責任向申請人提供更新的公開部分的文件,并由申請人提供給評審機構。


       

      四、EDMF登記和COS證書的比較

      EDMF和COS證書都是原料藥進入歐洲市場有效而必需的支持性材料,二者都是用于證明制劑產品中所使用的原料藥質量的文件以便支持使用該原料藥的制劑產品在歐洲的上市申請(MAA);它們之間究竟有什么不同呢?

      首先,是評審方式上的不同。EDMF是由單個國家的機構評審的,是作為制劑上市許可申請文件的一部分而與整個制劑的上市許可的申請文件一起進行評審的。針對不同的制劑,不同的評審機構有不同的側重,因而會對文件有不同的要求,提出不同的問題。無論原料藥物用于哪個制劑的生產,也無論該EDMF是否已進行過登記,都要進行重新評審,因而對我們這些原料藥的生產廠家來說是多次申請登記,要花費更多的時間和精力。而COS申請文件是由有關當局組成的專家委員會集中評審的,評審結果將決定是否發給COS證書。一個原料藥一旦取得COS證書,就可以用于歐洲藥典委員會的三十一個成員國內的所有制劑生產廠家的制劑生產。

      其次,針對的情況不同。EDMF與使用該原料藥的制劑藥物的上市許可申請(MAA)不可分離,必須由使用該原料藥的歐洲終端用戶申請;而COS證書則是直接將證書頒發給原料藥的生產廠家,因此可由原料藥生產廠家獨立申請,并不需要現成的中間商和終端用戶,因而生產廠家在申請過程中更加主動。

      第三,適用的范圍不同。EDMF程序適用于所有的原料藥品,只要是原料藥,無論是否已收載入歐洲藥典,都可以通過EDMF文件的方式進入歐洲市場,而COS證書只能處理歐洲藥典已收載的物質,當然不僅是原料藥,也包括生產制劑所用的輔料,我國的藥用輔料也可以申請COS證書。

      第四,所要求提供的資料不同。比如EDMF文件必須包括藥物的穩定性研究資料,而COS證書的申請文件并不強求這些資料。

      第五,申請的結果不同。申請COS證書的結果是直接頒發給原料藥的生產廠家一個證書,只要將這個證書的復印件提供給歐洲方面的中間商或終端用戶,對方就可以購買我們的原料藥,而EDMF文件登記的結果是只告訴制劑生產廠家一個EDMF文件的登記號,歐洲評審機構不會將這個登記號告訴原料藥的生產廠家,原料藥的生產廠家只能從負責申請登記的歐洲藥品制劑的生產廠家那兒查詢這個登記號。


       

      五、ICH簡介

      ICH,實際是指人用藥物注冊技術要求國際協調會議(International Conference on Harmonization OF Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use)。 ICH是由歐盟、美國、日本三方成員國發起,并由三方成員國的藥品管理當局與三方成員國的制藥企業管理機構為主要成員所組成。六個參加單位分別為:歐洲聯盟(EU),歐洲制藥工業協會聯合會(EFPIA),日本厚生省(MHW),日本制藥工業協會(JPMA),美國食品與藥品管理局(FDA),美國藥物研究和生產聯合會(PRMA)。

      此外,世界衛生組織(WHO)、歐洲自由貿易區(EFTA)和加拿大衛生保健局(CHPA)作為觀察員,國際制藥工業協會聯合會(IFPMA)作為制藥工業的保護傘組織參加協調會。

      成立該組織的目的:

      (1)對三方成員國之間人用藥物注冊技術要求通過國際協調取得一致。

      (2)對新藥研究開發技術標準進行改進與革新以期提高研究質量。

      (3)節約人力、動物、物資等資源,縮短研究開發周期,節約經費開支。

      (4)提高新藥研究、開發、注冊、上市的效率,為控制疾病提供更多更好的新藥。


       

      六、CTD文件簡介

      隨著由美國,歐洲和日本三方發起的國際協調會議(International Conference of Harmonization,簡稱ICH)的進程,在上述三個地區對于在人用藥申請注冊的技術要求方面已經取得了相當大的協調統一,但直到目前為止,各國對于注冊申請文件仍然沒有一個統一的格式。每個國家對于提交的技術報告的組織及文件中總結和表格的制作都有自己的要求。在日本,申請人必須準備一個概要來介紹技術方面的信息;在歐洲則必須提交專家報告和表格式的總結;而美國FDA對于新藥申請的格式和內容也有自己的指南。為解決這些問題,ICH決定采用統一的格式來規范各個地區的注冊申請,并在2003年7月起首先在歐洲實行。這就是下面要向大家介紹的常規技術文件(CTD)。

      CTD文件是國際公認的文件編寫格式,用來制作一個向藥品注冊機構遞交的結構完善的注冊申請文件,共由五個模塊組成,模塊1是地區特異性的,模塊2、3、4和5在各個地區是統一的。

      模塊1:行政信息和法規信息

      本模塊包括那些對各地區特殊的文件,例如申請表或在各地區被建議使用的標簽,其內容和格式可以由每個地區的相關注冊機構來指定。
      模塊2:CTD文件概述
      本模塊是對藥物質量,非臨床和臨床實驗方面內容的高度總結概括,必須由合格的和有經驗的專家來擔任文件編寫工作。
      模塊3:質量部分
      文件提供藥物在化學、制劑和生物學方面的內容。
      模塊4:非臨床研究報告
      文件提供原料藥和制劑在毒理學和藥理學試驗方面的內容。
      模塊5:臨床研究報告
      文件提供制劑在臨床試驗方面的內容。
      在CTD文件中,需要原料藥廠家提交的只是在模塊2整體質量概述(The Quality Overall Summary,即QOS)部分和模塊3質量(Quality)部分中涉及原料藥的化學性質、生產工藝和質量控制等方面的基本數據和資料。在整體質量概述中原料藥廠家提供的資料應該能夠使質量評審委員對模塊3的相關內容有一個大致的了解。

      在提交CTD文件時,同樣為了保護原料藥生產廠家的技術機密而需要由申請人配合原料藥生產廠家的負責人單獨提交一份符合歐洲CTD格式的保密文件,以確保所有注冊申請要求的相關資料直接提供給有關當局,這個保密文件包括模塊3中關于生產工藝的詳細描述,生產過程的質量控制,工藝驗證和數據評價的內容。此外,還需要單獨提供一個整體質量概述,其內容不在藥品上市許可申請各部分內。整個保密文件必須符合CTD的格式要求。


       

      第二部分 歐盟藥品注冊流程及費用
       

      1.原料藥注冊程序
      原料藥EDMF和CEP認證是原料藥進入歐洲市場必需的申請程序,是用于證明制劑所用的原料藥質量的文件以支持制劑上市許可(MAA)。

      EDMF是由單個歐盟成員國家審評機構審核,作為制劑上市許可申請的一部分與制劑申請文件同時進行審評,因此必須有歐洲制劑終端申請,審評通過后會將EDMF登記號發放給制劑許可申請人。對于不同制劑,不同審評機構都會有不同測重,另外有新制劑許可引用該EDMF該文件將重新進行審評??蛇m用于所有API,不局限于EP收載品種。

      CEP適用于EP所收載的API及制劑輔料,可由生產廠家直接申請。CEP申請文件由歐盟當局集中審評,CEP證書直接頒發給申請人。所有歐洲成員國的制劑均可使用取得CEP證書的原料藥或輔料。目前頒發該證書前不一定進行現場GMP檢查,但是隨著日后監管的嚴格有可能現場檢查會成為取得CEP證書的必要條件。

      2.制劑上市許可程序

      歐盟的藥品注冊分為集中審批程序(CentralizedProcedure)和非集中審批程序(Decentralized Procedure),集中審批程序針對整個歐盟市場,后者包括各成員國自主的―成員國審批程序( Independent National Procedure)和各成員國之間的―互認可程序( Mutual Recognized Procedure)。

      2.1 集中審批程序(CentralizedProcedure
      藥品要想在歐洲各國上市必須要走集中審批程序。但如果藥品在集中審批過程中沒有被批準,那么該產品也很難通過其他審批程序而在某一成員國獲得上市。經集中審批程序而獲得的上市許可有效期為 5 年。集中審批藥品的類別包括:歐盟理事會第 2309/93/EC 號法令明確規定了哪些藥品必須經過集中審批程序。EMEA 將適用于集中審批程序的藥品分為兩大類:生物制品,新藥含有新活性物質的藥品,根據申請者的意愿和要求,可按集中審批程序申請。這類新藥可以集中審批程序申請,也可以采用成員國申請程序。根據藥品組成物質性質的不同, EMEA 還將經集中審批程序的新藥進行如下分類:①化學活性物質藥品;②放射性藥物;③生物制品;④植物制品。

      在藥品的適應癥方面歐盟也進行了嚴格的界定。歐盟 EEC/726/2004 法規明確規定, 2005 年11月20日以后,以下藥品必須按照集中審批程序申請:適應癥為艾滋病、癌癥、神經退行性疾病和糖尿病的藥品。到 2008年5月20日以后,以下疾病必須按照集中審批程序申請:病毒性疾病、自身免疫病以及免疫相關疾病。

      藥品上市許可一般在90天內批準,如上市申請事項有變,一般在30天內批準。

      2.2 成員國審批程序(Independent NationalProcedure
      各歐盟成員的藥審部門負責對藥品進行審批,其主要針對的是非集中審批程序藥品。但成員國的藥品審批法規和技術要求不盡相同,因此,藥品的成員國審批程序實際上需要按各國醫藥法規及其最新的技術要求遞交相應的申報資料。在有效的上市申請提交以后,成員國應當采取所有合適措施確保在 210 天內完成藥品上市的許可工作。

      2.3 互認可程序( Mutual Recognized Procedure
      互認可程序以成員國審批程序為基礎,其審批過程發生在成員國各自的藥品審批部門。因此,在歐盟有關藥品管理文件中常常把互認可程序歸入成員國程序的項下而不單獨列出成為一個獨立的申請類別。與成員國程序不同,只要一個藥品經由互認可程序進行審批并獲得第一個成員國批準,那么,互認可程序所涉及的其他成員國通常要認可第一個成員國批準的決定,即給予相應的上市許可?;フJ可程序的基本原則為歐盟的某一成員國經審批而批準上市的藥品,其他成員國也應批準該藥品在本國上市銷售,除非該藥品在安全性、有效性或質量可控性方面存在嚴重問題。如果各成員國的意見發生分歧, EMEA 的人用藥委員會( CPMP)有權對傳統藥品進行科學評價,然后 CPMP 將對該藥品做出對所有成員國都有約束力的專門決定,各成員國必須服從CPMP 的決議。這就是歐共體裁決審評程序。在運用互認可程序時,有下述兩種情況:①如果一個藥品在一個成員國獲得市場銷售許可,那么它就可以通過互認可程序申請在其它成員國上市。②如果藥品沒有獲得過歐盟諸國的上市許可,首次申請上市時,申請者既要向某一成員國申請又要向其它成員國提出相互認可的申請。如果是上面第一種情況互認可程序原則上是 90 天內完成,如果是第二種情況最多為 300 天。

      上市許可的有效期為 5 年,如果 MAH(歐盟藥品上市持有人)想再注冊,必須在該藥有效期滿前 6 個月向原核發上市許可的主管當局提出申請,并提交有關藥品安全性、有效性和質量方面的資料以及定期安全更新報告( PSUR)。一旦獲得再注冊,該藥的上市許可將永遠有效。

      3.歐盟API CEP及制劑集中審評程序的注冊費用

        項目

      費用

      原料藥

      單個CEP

      3000歐

      CEP證書通知單

      1000歐

      變更

      1500~2000歐

      換證更新

      1500歐

      穩定性數據評價

      3000歐

      技術咨詢

      1000歐

      工廠申請的檢查

      9000歐

      檢查或再檢查

      2000~6500歐(根據天數確定)

      差旅費

      4500歐

       制劑

      制劑上市許可

      278200歐(新藥申請)
      179800歐(生物仿制藥)
      10800歐 (一般仿制藥)

      變更

      3000歐(tpye IA)
      7000歐(TypeIB)
      83500歐(TypeII重大變更)

      上市許可更新

      13800歐

      年費(涵蓋所有規格及包裝規格)

      99800歐(新藥申請)
      49900歐(生物仿制藥)
      24900歐 (一般仿制藥)

      現場檢查

      20900歐

       

      第三部分 一些問題的回答

      Q1. 我們查的資料中發現歐盟的制劑注冊大概有四種審批程序,分別是集中審批程序(CP)、非集中審批程序(DCP)、成員國互認程序(MRP)和單一成員國審批程序(MAP)。有的把MRP歸到DCP中,有些資料又單獨列出,并且我們在查詢價格的時候也發現MRP與DCP的價格不同。DCP的審批費用要稍微貴些。所以想問問大家,“成員國互認程序(MRP)”和“非集中審批程序(DCP)”在實際操作中有什么區別,該怎么選擇使用什么程序呢?其次我看到國內有些企業是走MAP程序上市,不知道這樣意圖何在呢?

      A1.CP對于一般的藥品是不符合申報資格的,應該不在你的申報范圍內。剩下就是DCP, MRP, MAP。DCP是近年來比較普遍的申報形式, 如果之前產品沒有在任何EU國家上市, 只能走此程序,除非你想單一國家申報MAP; MRP必須有在一個國家已經批準的藥品, 才能用這個程序。

      Q2. 如果走MRP和DCP這兩種程序的任意一種,選擇的參照國不同,那價格會不同嗎?除集中審批意外,其他審批方式的定價是歐盟統一定價嗎?因為我目前只找到了奧地利官方發布的價格表,還沒看到其他國家發布類似的表單,而EMA則只發布了集中審批價格表(這點可以理解)

      A2. 你只能走DCP或national approval,關于費用建議你看一下

      Q3. 其實我們這個說起來按照老的化藥注冊標準是四類新藥,并不是完全的仿制藥,但是國內四類新藥的情況在歐盟是當作仿制藥來看待嗎?與仿制藥相比,國內的四類新藥在歐盟申報材料上需要有哪些增加呢?

      A3.這個問題你混淆了, 如何分類要按所在國的上市情況而定, 跟中國分類沒有直接關系。

       

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